5 (100%) 1 vote

Thuốc lợi tiểu trong điều trị

Thuốc lợi tiểu thường xuyên được sử dụng trong điều trị kiểm soát phù do các nguyên nhân khác nhau. Thuốc lợi tiểu ức chế hấp thu Naở những vị trí đặc biệt trong ống thận, kết quả thu được là làm tăng việc bài xuất nước và muối (Na+). Nhóm thuốc lợi tiểu quai được dùng phổ biến nhất trong các thuốc lợi tiểu và có tác động mạnh nhất. Trong bài viết này, chúng tôi tóm lược 5 điểm nổi bật và cực kì quan trọng trong việc sử dụng thuốc lợi tiểu quai, trong đó, furosemide là thuốc được chú trọng nhất.

Chúng ta cần phải quan tâm đến 5 điều sau khi kê toa nhóm thuốc lợi tiểu quai này:

  • (1) Sử dụng đường uống hay đường tĩnh mạch.
  • (2) Liều được sử dụng.
  • (3) Sử dụng liều tải (bolus) hay truyền liên tục.
  • (4) Áp dụng trên bệnh nhân bệnh thận mạn hội chứng thận hư như thế nào.
  • (5) Các tác dụng không mong muốn. Hoạt tính sinh học của furosemide khác nhau giữa đường uống và đường tĩnh mạch.
Furosemid thuốc lợi tiểu quai
Furosemid là thuốc lợi tiểu nhóm lợi tiểu quai được sử dụng phổ biến điều trị phù

Thêm vào đó, ngưỡng hiệu quả và liều tối đa sử dụng furosemide tùy thuộc vào từng điều kiện trên mỗi bệnh nhân khác nhau. Ví dụ: ở những bệnh nhân phù nặng hay bệnh nhân có bệnh thận mạn. Để đạt hiệu quả tối đa khi dùng furosemide, việc nắm rõ sự phân phối thuốc, hoạt tính sinh học và liều yêu cầu luôn rất cần thiết.

I.  Giới thiệu

Lợi tiểu được sử dụng nhiều trong việc điều trị phù ở nhiều lĩnh vực chuyên ngành khác nhau. Lợi tiểu giảm hấp thu muối (Na+) ở ống thận, kết quả làm tăng bài xuất nước tiểu và muối. Ở cành dày của quai Henle tái hấp thu 25% lượng Na được lọc qua cầu thận. Ống lượn xa tái hấp thu khoảng 5% lượng Na+ thông qua kênh thiazide-sensitive sodium-chloride (Na+-Cl-) co-transporter. Khoảng 1-2% lượng Na+ được vận chuyển ở phần xa
của ống xa và ống góp.

Lợi tiểu quai có thể ức chế hầu hết lượng Na tái hấp thu của ống thận ở vị trí quai Henle. Furosemide ức chế kênh đồng vận sodium-potassium-chloride (Na+-K+-2Cl-) co-transporter trên màng tế bào biểu mô ống thận đoạn cành dày của quai Henle.1

II.  Đường uống hay đường tĩnh mạch

Sinh khả dụng đường uống của furosemide cực kỳ rộng (10-90%). Sinh khả dụng có thể được cải thiện nếu uống trước bữa ăn vì thức ăn có thể giảm hấp thu thuốc từ đường tiêu hóa2. Furosemide được hấp thu và đạt đỉnh lợi tiểu khoảng 1-1.5h sau khi uống và khoảng 10-30 phút sau khi dùng liều tĩnh mạch. Furosemide (>95%) gắn với protein huyết tương. Furosemide gắn với protein phân phối tới ống lượn gần, bài tiết thông qua một tranporters nội tại và xuất hiện trong lòng ống thận gây hoạt tính lợi tiểu 1-3.

Xấp xỉ 50% furosemide được bài tiết không thay đổi trong nước tiểu, và được chuyển hóa thành glucuronide ở thận. Vì vậy, những bệnh nhân suy chức năng thận làm giảm đáp ứng với furosemide, tăng thời gian nửa đời trong huyết tương và chậm bài tiết qua đường tiểu1-3.

Ở những bệnh nhân phù nặng, hiệu quả của lợi tiểu furosemide đường uống kém đi rất nhiều do tình trạng sung huyết niêm mạc đường tiêu hóa làm kém hấp thu.

Ở những bệnh nhân không đáp ứng furodemide đường uống nên điều trị đường tĩnh mạch hoặc torsemide đường uống. Sinh khả dụng của torsemide có thể được tiên đoán, nó hấp thu tốt hơn ( 80-90%) bất chấp phù nhiều hay ít, và chịu sự chuyển hóa ở gan nên không ảnh hưởng bởi chức năng thận. Liều tĩnh mạch furosemide thường nửa liều so với liều uống,
sinh khả dụng đường uống 50%(10-90%)2-4.

III.  Liều sử dụng thuốc lợi tiểu quai

Thuốc lợi tiểu quai có ngưỡng liều hiệu quả (threshold), và sẽ không có tác dụng lợi tiểu nếu sử dụng dưới liều này.

Liều ngưỡng này của furosemide phụ thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng khác nhau của bệnh nhân. Ví dụ: liều ngưỡng có hiệu quả với đường tĩnh mạch furosemide 10mg với chức năng thận bình thường. Tăng lên 80-160mg với bệnh nhân có chức năng thận GFR <60ml/ phút, và 200mg – 240mg với bệnh nhân chức năng thận GFR <20ml/phút5. Vì vậy, những điều trị nhỏ hơn liều ngưỡng tác dụng 80mg trên bệnh nhân bệnh thận mạn là không hiệu quả.

Thuốc lợi tiểu quai cũng có liều trần, ở liều này sự thanh thải natri là cao nhất. Mặc dù đường cao đáp ứng liều với lợi tiểu quai khá xa, phía trên liều trần này chỉ có hiệu quả trung bình; có nghĩa là khi sử dụng trên liều này, hiệu quả tăng thêm là có nhưng không tăng tuyến tính như dùng từ liều ngưỡng hiệu quả đến liều trần này (ceiling dose).

Lặp lại với liều trần này tốt hơn là tăng liều thêm furosemide lên liều tối đa4. Liều trần đường tĩnh mạch furosemide rất đa dạng, tùy thuộc bệnh cảnh; có thể 200mg với bệnh nhân bệnh thận mạn không giảm albumin máu, có thể 1g với bệnh thận mạn giai đoạn cuối, 40-80mg ở bệnh nhân suy tim sung huyết hay xơ gan, 80-200mg với bệnh nhân hội chứng thận hư28. Thời gian bán thải của lợi tiểu quai không giống nhau với các loại thuốc khác nhau: 1-1.5h với furosemide và 3-4h.

Thời gian bán thải của furosemide được kéo dài hơn ở bệnh nhân suy thận, và thời gian bán thải của torsemide gấp đôi ở bệnh nhân suy gan. Torsemide có thể chỉ dùng 1 lần trong ngày, trong khi furosemide cần dùng 2 hay 3 lần trong ngày4.

IV.  Bolus hay truyền tĩnh mạch liên tục

Điều trị bolus furosemide nhanh làm tăng thải muối. Tuy nhiên, điều này chỉ xảy ra tối đa là trong 1-2h đầu và giảm dần1. Đỉnh hiệu quả thải natri niệu ở liều thứ hai là ít hơn 25% so với liều đầu. Việc tái hấp thu muối và nước sau đó là điều chắc chắn6. Quá trình tái hấp thu này xảy ra ở đoạn khác của nephron và hoàn toàn không liên quan furosemide, để tránh sự tái hấp thu này furosemide nên tiêm ngắt quãng ngắn hoặc truyền liên tục.

Truyền tĩnh mạch liên tục hiệu quả hơn so với tĩnh mạch bolus7-9. Nó duy trì tỉ lệ bài tiết furosemide và ức chế tái hấp thu Na theo thời gian. Truyền liên tục furosemide ngoài tăng thể tích nước tiểu thì còn an toàn hơn với tác dụng không mong muốn là độc tính trên tai10. Truyền liên tục bumetanide kết quả cho thấy tăng 30% bài xuất Natri khi so sánh với tĩnh mạch bolus với cùng liều11

Gần đây, một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đa trung tâm được công bố, so sánh furosemide truyền tĩnh mạch và liều tĩnh mạch bolus sử dụng trên bệnh nhân suy tim cấp mất bù12. Kết quả cho thấy:không khác biệt giữa 2 nhóm; tuy nhiên, trên phân tích meta-analysis cho thấy rằng lợi tiểu quai truyền tĩnh mạch hiệu quả bài xuất nước tiểu hơn là liều bolus ngắt quãng13. Hiệu quả lợi tiểu tối đa xảy ra sau 3h từ khi bắt đầu truyền tĩnh mạch14. Vì vậy, khi sử dụng furosemide truyền tĩnh mạch, sử dụng liều tải là cần thiết nhằm tăng nồng độ furosemide trong lòng ống thận 4,7.

Khuyến cáo liều tải furosemide là 40-200mg và tùy theo chức năng thận (chức năng thận càng kém liều tải càng cao). Tốc độ truyền 10-20mg/h, tăng mỗi 40mg mỗi giờ1.

V.  Áp dụng trên bệnh thận mạn và hội chứng thận hư

Thể tích dịch ngoại bào tăng lên khoảng 30% ở bệnh nhân bệnh thận mạn mức độ nặng và phù nặng. Thuốc lợi tiểu quai được khuyến cáo cho những bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính eGFR <30 ml/phút/ 1.73m3 vì những lợi tiểu khác, bao gồm cả thiazide kém hiệu quả trên bệnh nhân bệnh thận mạn nặng CKD15). Natri niệu đáp ứng với furosemide giảm ở bệnh nhân bệnh thận mạn4. Điều này bởi vì Natri được tái hấp thu ở những đoạn ống thận phía sau tăng lên, và thận phân phối furosemide giảm do giảm độ lọc cầu thận.

So sánh với dân số bình thường, chỉ cần 15-20% liều furosemide được phân phối tời ống thận ở bệnh nhân bệnh thận mạn giai đoạn cuối1. Sự sụt giảm này còn một phần vì tăng nồng độ anion nội sinh cạnh tranh với bài tiết furosemide vào ống thận của các transpoters ở ống lượng gần4,16.

Vì vậy, để đạt được hiệu quả mong muốn, sử dụng liều cao hơn hay tăng tần số sử dụng liều ngưỡng điều trị furosemide là cần thiết nhằm tăng bài xuất nước tiểu khỏi ống thận.

Những bệnh nhân hội chứng thận hư cũng rơi vào tình trạng giảm hoạt hóa của furosemide. Sự tiết furosemide ở ống thận giảm ở bệnh nhân giảm albumin máu, vì sự phân phối furosemide phụ thuộc vào nồng độ albumin huyết tương1-3. Hơn nữa, sự tái hấp thu Natri tăng ở ống lượn gần, ống lượn xa vì hoạt hóa hệ reninangiotensin system3,17. Thêm vào đó, furosemide gắn vào albumin trong lòng ống, nên giảm nồng độ furosemide tự do hoạt hóa thụ thể trên ống thận2. Hệ quả là liều furosemide phải gấp từ 2 đến 3 lần liều thông thường để duy trì hiệu quả nồng độ tác dụng của thuốc và nồng độ tự do hoạt hóa tại chỗ ở ống thận.

Ở bệnh nhân bệnh thận mạn và hội chứng thận hư, sử dụng liều cao hơn và tăng tần số sử dụng là cần thiết khi sử dụng furosemide, như đã mô tả ở trên. Nếu đáp ứng với furosemide kém dần về sau, phối hợp thêm nhóm lợi tiểu khác là cần thiết với cơ chế tác dụng khác. Ví dụ như thiazide hay spironolacton có thể giúp giảm sự tái hấp thu phía sau quai Henle của ống thận18. Thuốc ức chế men chuyển và ức chế thụ thể angiotensin II giảm sự bài tiết albumin qua cầu thận. Muối và nước phải được hạn chế để ngừa sự tái hấp thu muối sau lợi tiểu.

Ở những bệnh nhân giảm albumin máu nặng, việc truyền albumin sẽ được xem xét19. Bệnh nhân tăng cân nhiều giữa những lần lọc máu kèm theo tăng huyết áp, phù. Những bệnh nhân này có thể được sử dụng furosemide nếu muốn duy trì chức năng thận. Liều cao hay phối hợp thuốc điều trị có hiệu quả trên bệnh nhân lọc máu.

Trong một nghiên cứu, furosemide (250-2,000 mg/ngày) tăng thể tích nước tiểu ở bệnh nhân học máu. Tuy nhiên, đáp ứng này giảm dần trong suốt một năm theo dõi. Những bệnh nhân có chức năng thận tồn lưu điều trị lợi tiểu liên tục giúp giữ chức năng thận tồn lưu này gấp đôi nhóm bệnh nhân không điều trị20. Thêm vào đó, có ít hơn 10% furosemide bị đào thảo trong quá trình lọc máu vì ái tính cao với albumin ( gắn >95%). Vì vậy, không cần thiết thay đổi liều điều trị ở bệnh nhân lọc máu21.

VI. Tác dụng không mong muốn

Có 3 loại biến cố không mong muốn liên quan đến furosemide là: giảm thể tích ngoại bào, rối loạn điện giải, tăng nhạy cảm và độc tính trên tai.

Nước tiểu nhiều có thể làm mất dịch ngoại bào, mất kiềm qua nước tiểu. Tác dụng không mong muốn này xảy ra ở người già, bệnh nhân bệnh thận mạn, bệnh nhân dùng NSAIDs22-24. NSAIDs giảm sự giãn mạch và hiệu quả bài trừ natri niệu của furosemide bởi ức chế sinh prostaglandins, kết quả tăng tái hấp thu Natri, tăng azote máu, và tăng kali máu25.

Furosemide có thể gây mất cân bằng điện giải bao gồm, hạ kali máu, hạ magie, hạ calci, hạ natri máu và tăng uric máu3,16. Hạ kali máu gây ra bửi tăng phân phối kali ở ống lượn xa và tăng mineralocorticoid thứ phát26. Điều này cần được lưu ý ở bệnh nhân sử dụng digoxin. Mặc dù furosemide không thay đổi nồng độ trong huyết thanh của diogxin, hạ kali máu do furosemide làm tăng nguy cơ loạn nhịp do digitalis16. Bản chất furosemide là sulfonamide, và có thể vì vậy cũng có thể gây phản ứng dị ứng như ban, viêm mô kẻ thận cấp. Ở những bệnh nhân phản ứng dị ứng, furosemide có thể được thay thế bởi ethacrynic acid, là một thuốc lợi tiểu quai không phải dẫn chất sulfonamide3,16.

Tình trạng Furosemide gây ra độc tính trên tai được ghi nhận có thể đảo ngược được, mặc dù tình trạng giảm thính lực có ghi nhận. Độc tính trên tai liên quan đến cả nồng độ đỉnh trong huyết tương của thuốc và tốc độ truyền. Tuy nhiên với liều thấp cũng ghi nhận độc tai ở bệnh nhân suy thận và đang điều trị đồng thời aminoglycoside27. Vì vậy, phải cẩn trọng với bolus liều cao, liều khuyến cao nên tránh bolus với tốc độ lớn hơn 4mg/ phút27. Để tránh nâng nồng độ đỉnh quá cao, liều từ 80mg trở lên cần truyền tĩnh mạch.

Cuối cùng, furosemide có thể thay thế vị trí gắn của warfarin trên albumin máu, vì vậy, cần giảm liều warfarin khi đang điều trị đồng thời với furosemide. Furosemide nguy cơ gây gout khi dùng đồng thời với cyclosporine do giảm bài tiết urate qua thận26.

VII.  Kết luận

Lợi tiểu quai, đặc biệt furosemide được dùng khá nhiều trong nhiều điều kiện khác nhau. Hiệu quả sinh học của furosemide khác nhau trên đường uống và đường tĩnh mạch. Liều ngưỡng hiệu quả và liều trần tác dụng (The threshold and ceiling doses of furosemide) khác nhau tùy vào từng bệnh cảnh.

Furosemide cũng gây ra một vài tác dụng không mong muốn, đặc biệt ở bệnh nhân bệnh thận mạn. Cần phải hiểu rõ cấu trúc phân tử, hiệu quả sinh học, cũng như động lực học về liều liên quan đến mỗi cách điều trị để sử dụng hiệu quả tối đa furosemide trong thực hành lâm sàng.

Tài liệu tham khảo

1. Brater DC: Diuretic therapy. N Engl J Med 339:387-395, 1998
2. Shankar SS, Brater DC: Loop diuretics: from the NaK-2Cl transporter to clinical use. Am J Physiol Renal Phy- siol 284:F11-21, 2003
3. Sica DA: Diuretic use in renal disease. Nat Rev Nephrol 8:100-109, 2012
4. Brater DC: Update in diuretic therapy: clinical pharma- cology. Semin Nephrol 31:483-494, 2001
5. Wilcox CS: New insights into diuretic use in patients with chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 13:798-
805, 2002
6. Wilcox CS, Mitch WE, Kelly RA, Skorecki K, Meyer TW, Friedman PA, et al.: Response of the kidney to furosemide. I. Effects of salt intake and renal compensation. J Lab Clin Med 102:450-458, 1983
7. Dormans TP, van Meyel JJ, Gerlag PG, Tan Y, Russel FG, Smits P: Diuretic efficacy of high dose furosemide in severe heart failure: bolus injection versus continuous infusion. J Am Coll Cardiol 28:376-382, 1996
8. van Meyel JJ, Smits P, Dormans T, Gerlag PG, Russel FG, Gribnau FW: Continuous infusion of furosemide in the treatment of patients with congestive heart failure and diuretic resistance. J Intern Med 235:329-334, 1994
9. Thomson MR, Nappi JM, Dunn SP, Hollis IB, Rodgers JE, Van Bakel AB: Continuous versus intermittent infusion of furosemide in acute decompensated heart failure. J Card Fail 16:188-193, 2010
10. Salvador DR, Rey NR, Ramos GC, Punzalan FE: Continuous infusion versus bolus injection of loop diuretics in congestive heart failure. Cochrane Database Syst Rev;
11. Rudy DW, Voelker JR, Greene PK, Esparza FA, Brater DC: Loop diuretics for chronic renal insufficiency: a
continuous infusion is more efficacious than bolus therapy. Ann Intern Med 115:360-366, 1991
12. Felker GM, Lee KL, Bull DA, Redfield MM, Stevenson LW, Goldsmith SR, et al.: Diuretic strategies in patients
with acute decompensated heart failure. N Engl J Med 364:797-805, 2011
13. Alqahtani F, Koulouridis I, Susantitaphong P, Dahal K, Jaber BL: A meta-analysis of continuous vs intermittent
infusion of loop diuretics in hospitalized patients. J Crit Care 29:10-17, 2014
14. Copeland JG, Campbell DW, Plachetka JR, Salomon NW, Larson DF: Diuresis with continuous infusion of
furosemide after cardiac surgery. Am J Surg 146:796-799, 1983
15. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice
guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 3:1-150, 2013
17. Kirchner KA, Voelker JR, Brater DC: Tubular resistance
to furosemide contributes to the attenuated diuretic response in nephrotic rats. J Am Soc Nephrol 2:1201-1207,
1992
18. Wollam GL, Tarazi RC, Bravo EL, Dustan HP: Diuretic potency of combined hydrochlorothiazide and furosemide therapy in patients with azotemia. Am J Med 72: 929-938, 1982
19. Chalasani N, Gorski JC, Horlander JC Sr, Craven R, Hoen H, Maya J, et al.: Effects of albumin/furosemide mixtures on responses to furosemide in hypoalbuminemic patients. J Am Soc Nephrol 12:1010-1016, 2001 20. van Olden RW, van Meyel JJ, Gerlag PG: Acute and long-term effects of therapy with high-dose furosemide in chronic hemodialysis patients. Am J Nephrol 12:351-356, 1992
21. Sica DA, Gehr TW: Diuretic use in stage five chronic kidney disease and end-stage renal disease. Curr Opin
Nephrol Hypertens 12:483-490, 2003
22. Smith WE, Steele TH: Avoiding diuretic related complications in older patients. Geriatrics 38:117-119, 1983.
23. Kaufman AM, Levitt MF: The effect of diuretics on systemic and renal hemodynamics in patients with renal
insufficiency. Am J Kidney Dis 5:A71-78, 1985
24. Heerdink ER, Leufkens HG, Herrings RMC, Ottervan ger JP, Stricker BHC, Bakker A: NSAIDs associated with
increased risk of congestive heart failure in elderly patients taking diuretics. Arch Intern Med 158:1108-1112,
1998
25. Dormans TP, Pickkers P, Russel FG, Smits P: Vascular effects of loop diuretics. Cardiovasc Res 32:988-997,
1996
26. Wilcox CS, Mitch WE, Kelly RA, Freidman PA, Souney PF, et al.: Factors affecting potassium balance during frusemide administration. Clin Sci 67:195-203, 1984
27. Rybak, LP: Ototoxicity of loop diuretics. Otolaryngol Clin North Am 26:829-844, 1993
28. Smirnakis KV, Yu AS: Diuretics in acute renal failure. In Brady HR, Wilcox CS, editors: Therapy in nephrology
and hypertension, ed 2, Philadelphia, 2003, Saunders Inc, pp 33–37

BÌNH LUẬN

Please enter your comment!
Please enter your name here